Follow Us

Workshop 2 - Ανεπάρκεια Αυξητικής Ορμόνης σε παιδιά και εφήβους (1/4)

Ελπίδα Βλαχοπαπαδοπούλου

Παιδίατρος-Ενδοκρινολόγος

Διευθύντρια

Τμήμα Αύξησης και Ανάπτυξης

Νοσοκομείο Παίδων «Π.Α. Κυριακού»

1.Eισαγωγή

Σκοπός είναι να συζητηθεί διεξοδικά η ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης κατά την παιδική ηλικία. Θα αναλυθεί η αιτιολογία της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης με έμφαση στα νεώτερα δεδομένα σχετικά με τις μοριακές μεταλλάξεις, η διαγνωστική προσέγγιση και η θεραπεία. Αναφέρονται ειδικότερα τα δεδομένα από δημοσιεύσεις της τελευταίας δεκαετίας.

1.1 Γενικά

Η ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης απαντάται με συχνότητα 4.000-10000 γεννήσεις. Είναι συχνότερη στα αγόρια. Η πλειοψηφία των περιπτώσεων είναι σποραδικές και η αιτιολογία τους χαρακτηρίζεται ιδιοπαθής. Υπάρχουν αναφορές ότι σε ένα ποσοστό το οποίο κυμαίνεται μεταξύ 5-30%, στο οικογενειακό περιβάλλον παιδιών με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης υπάρχει συγγενής πρώτου βαθμού με χαμηλό ανάστημα. Αυτή η συσχέτιση οδηγεί στην ανίχνευση γενετικής αιτιολογίας. Σήμερα γενετικό αίτιο ανευρίσκεται στο 10% των περιπτώσεων ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης.

2 Αιτιολογία ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης

Ιδιοπαθής Περίπου 70%

Ανατομικά αίτια περίπου 20%, κρανιοεγκεφαλική κάκωση περιγενετική ή κατά την παιδική ηλικία, λοίμωξη του ΚΝΣ (μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα), ιστιοκυττάρωση Langerhans, κρανιοφαρυγγίωμα,

Γνωστό γενετικό αίτιο περίπου10% , μεμονωμένη ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, η πολλαπλή ορμονική ανεπάρκεια των ορμονών του προσθίου λοβού της υπόφυσης

Άλλα μετά από ακτινοβολία για όγκους του ΚΝΣ, χημειοθεραπεία, ψυχογενής, νευροεκκριτική δυσλειτουργία

Η εμβρυϊκή ανάπτυξη του πρόσθιου λοβού και των ενδιάμεσων λοβών της υπόφυσης είναι ξεχωριστή διαδικασία από αυτή της ανάπτυξης του οπίσθιου λοβού. Ο πρόσθιος λοβός προέρχεται από την πρόδρομη δομή που είναι η κύστη του Rathke, η οποία δημιουργείται ως συνέπεια πάχυνσης και εγκόλπωσης στιβάδας του στοματικού εκτοδέρματος. Ο οπίσθιος λοβός προέρχεται από το νευρικό εκτόδερμα στη βάση του διεγκεφάλου. Ο τελικός σκοπός της διαφοροποίησης της υπόφυσης είναι η δημιουργία πέντε διαφορετικών τύπων κυττάρων που θα παράγουν τις έξι διαφορετικές ορμόνες του προσθίου λοβού της υπόφυσης. Η ανάπτυξη των διαφορετικών αυτών κυττάρων συμβαίνει κάτω από τον έλεγχο μεταγραφικών παραγόντων που περιέχουν ομοιεπικράτεια (homeodomain). Οι πέντε διαφορετικοί τύποι κυττάρων χαρακτηρίζονται από το τύπο της ορμόνης που παράγουν και είναι οι ακόλουθοι: Τα κορτικοτρόπα κύτταρα τα οποία παράγουν την αδρενοκορτικοτρόπο ορμόνη (ACTH), τα γοναδοτρόπα κύτταρα τα οποία παράγουν δύο ορμόνες την ωχρινοτρόπο ορμόνη (LH) και τη θυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH), τα θυρεοτρόπα κύτταρα που παράγουν τη θυρεοειδοτρόπο ορμόνη (TSH), τα σωματοτρόπα που παράγουν την αυξητική ορμόνη (GH) και τα λακτοτρόπα που παράγουν την προλακτίνη (PRL).

Η αυξητική ορμόνη είναι μία αναβολική πρωτεΐνη η οποίαεκκρίνεται από τα σωματοτρόπα κύτταρα κατά ώσεις. Η κύρια μορφή της ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης είναι πρωτεΐνη που αποτελείται από 191 αμινοξέα με μοριακό βάρος 22kDa της οποίας οι κύριες βιολογικές δράσεις είναι η διέγερση της κατά μήκος αύξησης του σκελετού και η αύξηση της μυϊκής μάζα. Η ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης οδηγεί σε χαμηλό ρυθμό ανάπτυξης και χαμηλό ανάστημα.

2.1 Γενετικά αίτια

2.1.1 Μεμονωμένη ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης (IGHD)

Η πλειοψηφία των κληρονομούμενων περιπτώσεων της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης οφείλονται σε μεταλλάξεις του γονιδίου του υπεύθυνου για την αυξητική ορμόνη του GHI. Το GHI ευρίσκεται μέσα σε μία συνάθροιση(cluster) από εξελικτικά (evolutionary) γονίδια και εκφράζει την αυξητική ορμόνη. Έχουν ανιχνευθεί πολλές διαφορετικές μεταλλάξεις οι οποίες χαρακτηρίζουν τρεις διαφορετικούς τύπους μεμονωμένης ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης.

·Τύπος ΙΑ ο οποίος οφείλεται σε μεταλλάξεις απαλοιφής και αντικατάστασης οι οποίες κληρονομούνται κατά τον υπολειπόμενο τρόπο

·Τύπος ΙΒ ο οποίος οφείλεται σε splice μεταλλάξεις οι οποίες μεταδίδονται κατά τον υπολειπόμενο τρόπο

·Τύπος ΙΙ ο οποίος οφείλεται σε μεταλλάξεις που κληρονομούνται κατά τον επικρατούντα χαρακτήρα

Το GHI είναι το κύριο δομικό γονίδιο το οποίο ελέγχει τη σύνθεση της αυξητικής ορμόνης από την υπόφυση. Το γονίδιο έχει χαρτογραφηθεί στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 17q23 και αποτελεί μέρους μιας συνάθροισης (cluster) από 5 γονίδια που έχουν τον ίδιο μεταγραφικό προσανατολισμό. Το GHI γονίδιο είναι από τα πρώτα που αναλύθηκαν. Η κύρια πρωτεΐνη που κωδικοποιεί είναι η αυξητική ορμόνη με μοριακό βάρος 20 kDa.
Η ανίχνευση μεταλλάξεων στο GHI γονίδιο θα ευαισθητοποιήσει τον παιδοενδοκρινολόγο να ελέγξει τον ασθενή για ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι της αυξητικής ορμόνης σε περίπτωση μη καλής ανταπόκρισης στη θεραπεία. Περαιτέρω θα πρέπει να ενημερώσει την οικογένεια σχετικά με την ανάγκη για εφ’ όρου ζωής θεραπεία(1,2).

Πίνακα 1

ΤΥΠΟΣ IGHD

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ

ΠΡΩΤΕΪΝΗ

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ

IA

ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΟΣ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΣ

ΑΠΑΛΟΙΦΕΣ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

ΠΛΗΡΗΣ ΕΛΛΕΙΨΗ

ΠΟΛΥ ΚΟΝΤΟ ΑΝΑΣΤΗΜΑ

Anti-GHAbs

ΙΒ

ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΟΣ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΣ

SPLICE

EXON SKIPPING

TRUNCATED

ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ

ΚΟΝΤΟ ΑΝΑΣΤΗΜΑ

ΚΑΛΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΑΠΟΥΣΙΑ ABs

ΙΙ

ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΠΙΚΡΑΤΩΝ

SPLICE INTRON AND AMINOACID SUBSTITUTIONS

ΜΕΙΩΜΕΝΗ

ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ

ΚΟΝΤΟ ΑΝΑΣΤΗΜΑ

ΚΑΛΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΑΠΟΥΣΙΑ ABs

Πίνακας 1:Τύποι μεμονωμένης ανεπάρκειας της αυξητικής ορμόνηςπου οφείλονται σε μεταλλάξεις του GHI

GHRHR

Το γονίδιο GHRHR (το γονίδιο του υποδοχέα του GHRH) είναι μέλος οικογένειας τρανσμεμβρανικών υποδοχέων. Η έκφραση του υποδοχέα περιορίζεται στην πρόσθια υπόφυση και ειδικότερα στα σωματοτρόπα κύτταρα. Στο littlemouse ανιχνεύθηκε μετάλλαξη στο γονίδιο GHRH. H μετάλλαξη δεν επιτρέπει τη σύνδεση του GHRHστον υποδοχέα του. Υπάρχουν ομοιότητες μεταξύ του littlemouse και των ατόμων με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης τύπου IB. Τα άτομα με μεταλλάξεις στο γονίδιο GHRHR εμφανίζουν σοβαρού βαθμού ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης. Το γονίδιο χαρτογραφείται στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 7p15.

2.1.2 Πολλαπλή Υποφυσιακή Ανεπάρκεια

POUIFI

Το γονίδιο POUIFIκωδικοποιεί ένα μεταγραφικό παράγοντα που περιέχει ομοιεπικράτεια (homeodomaincontaininingtranscriptionfactor) ο οποίος ονομάζεται pit-1. Η πρωτεΐνη pit-1 εκφράζεται στον πυρήνα τριών τύπων κυττάρων της πρόσθιας υπόφυσης, των σωματοτρόπων, των λακτοτρόπων και των θυρεοτρόπων. Έχουν περιγραφεί αρκετές διαφορετικές μεταλλάξεις οι οποίες επηρεάζουν τη διαφοροποίηση κατά την εμβρυϊκή ζωή των κυτταρικών σειρών που παράγουν αυξητική ορμόνη, προλακτίνη και θυρεοειδοτρόπο ορμόνη. Οι μεταλλάξεις του POUIFI γονιδίου έχουν συσχετισθεί με πολλαπλή υποφυσιακή ανεπάρκεια με πολύ χαμηλά επίπεδα αυξητικής ορμόνης, προλακτίνης και θυρεοειδοτρόπου ορμόνης. Η παραγωγή των κορτικοτρόπου, ωχρινοτρόπου και θυλακιοτρόπου ορμόνης παραμένει φυσιολογική. Οι μεταλλάξεις κληρονομούνται είτε με τον επικρατούντα είτε με τον υπολειπόμενο τρόπο ανάλογα με τη θέση της μετάλλαξης σε σχέση με το DNAbindingdomain της πρωτεΐνης. Το γονίδιο χαρτογραφείται στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 3p11.
Η ανίχνευση μετάλλαξης στο γονίδιο POUIFI θα ευαισθητοποιήσει τον ενδοκρινολόγο για ανίχνευση δευτεροπαθούς υποθυρεοειδισμού, ο οποίος μπορεί να εμφανισθεί αργότερα από τη διάγνωση της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης και να είναι αρκετά σοβαρός. Επίσης η ανεπάρκεια προλακτίνης έχει ιδιαίτερη σημασία για τα κορίτσια, καθώς μπορεί να επηρεάσει τη διαδικασία της γαλουχίας κατά την αναπαραγωγική ηλικία (1,3,4).

PROPI

Το PROPI (prophetofPitI) γονίδιο κωδικοποιεί ένα μεταγραφικό παράγοντα που περιέχει ομοιεπικράτεια (homeodomaincontaininingtranscriptionfactor) ο οποίος είναι απαραίτητος για να εκφρασθεί η PitI πρωτεΐνη στα σωματοτρόπα, τα λακτοτρόπα και τα θυρεοτρόπα κύτταρα της πρόσθιας υπόφυσης. Οι μεταλλάξεις βρίσκονται είτε στο DNAbinding είτε στα transactivationdomain της πρωτεΐνης. Ακολούθως οι παθολογικές πρωτεΐνες έχουν μειωμένη δεσμευτική ικανότητα για το DNA ή μειωμένη transactivationPOUIFI. Το γονίδιο χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 5q. Το PROPI εκφράζεται ειδικά κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη της υπόφυσης και είναι εντελώς απαραίτητο για την έκφραση του PITI από POUIFIγονίδιο. Οι μεταλλάξεις του γονιδίου PROPIέχουν αιτιολογική συσχέτιση με πολλαπλή υποφυσιακή ανεπάρκεια η οποία χαρακτηρίζεται από ανεπάρκεια των LH, FSH, GH, PRL και TSH και σε μεγαλύτερη ηλικία ACTH. Οι μεταλλάξεις του γονιδίου PROPI φαίνεται να είναι αρκετά συχνό αίτιο της πολλαπλής υποφυσιακής ανεπάρκειας. Η ανίχνευση των μεταλλάξεων αυτών για τον κλινικό παιδοενδοκρινολόγο σημαίνει επαγρύπνιση για ανίχνευση άλλων ορμονικών ανεπαρκειών. Eιδικότερα, για την ανεπάρκεια της ACTH πρέπει να ενημερώσουν τους ασθενείς για της εκδηλώσεις και την αντιμετώπιση της επινεφριδιακής κρίσης. Επίσης, θα χρειαστούν υποκατάστασημε στεροειδήτου φύλουγια έναρξη της εφηβείας. Ένα άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό είναι ότι οι ασθενείς αυτοί μπορεί να αναπτύξουν μάζες τουρκικού εφιππίου οι οποίες υποχωρούν με τη θεραπεία και δεν θα πρέπει να εκληφθούν ως όγκοι για τους οποίους θα πρέπει να γίνει χειρουργική επέμβαση (1,3,4).

LHX3

LHX3 είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που περιέχει ομοιεπικράτεια (homeodomain containining transcription factor) ο οποίος εκφράζεται πολύ νωρίς κατά τη διάρκεια της εμβρυικής οργανογένεσης όταν σχηματίζεται η κύστη του Rathke. HLHX3 πρωτεΐνη δρα συνεργιστικά με την PitI πρωτεΐνη για να ενεργοποιήσει μεταγραφικά τα γονίδια τα οποία ελέγχουν τη διαφοροποίηση της υπόφυσης. Τα άτομα τα οποία φέρουν μεταλλάξεις στο LHX3 γονίδιο, έχουν ανεπάρκεια όλων των ορμονών της πρόσθιας υπόφυσης, εκτός από την ACTH. Κλινικά ιδιαίτερο χαρακτηριστικό που παραπέμπει σε μεταλλάξεις του LHX3 γονιδίου είναι ο κοντός αυχένας με περιορισμένη δυνατότητα στροφής. Στις περιπτώσεις μεταλλάξεων στο γονίδιο LHX3 θα χρειαστούν υποκατάσταση για τις άλλες ορμόνες του πρόσθιου λοβού εκτός από τη χορήγηση κορτιζόνης (1,3,4).

Πίνακας 2 ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕ ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ

Pit1/POU1F1

PROP1

HESX1

LHX3

LHX4

SOX2

SOX3

ΧΡΟΝΟΣ

ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ

ΣΥΓΓΕΝΗΣ

ΠΑΙΔΙΚΗ

ΣΥΓΓΕΝΗΣ

ΣΥΓΓΕΝΗΣ

ΣΥΓΕΝΗ

GH

PRL

ΚΦ

κφ

κφ

TSH

κφ

κφ

LH,FSH

κφ

κφ

ACTH

κφ

κφ

κφ

MR ΠΡΟΣΘΙΑ

ΥΠΟΦΥΣΗ

Κφ ή μικρό

Μκρό ή κφ ή μεγάλο

μικρό

μικρό

μικρό

Μικρό

κφ ή μικρό

MR ΟΠΙΣΘΙΑ

ΥΠΟΦΥΣΗ

κφ

κφ

έκτοπη

κφ

κφ ή έκτοπη

κφ ή μικρό

κφ ή έκτοπη

ΚΛΗΡΟΝΟ-ΜΙΚΟΤΗΤΑ

Ε/Υ

Υ

Ε/Υ

Υ

Ε

Ε

Φ

ΑΛΛΕΣ

ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

ΚΑΜΙΑ

ΚΑΜΙΑ

Οφθαλμοί,

Εγκέφαλος

Νευρο-οπτική-δυσπλασία

Κοντός
αυχένας
Μικρή στροφή
Νευρο-αισθητητριακή

κώφωση

Παρε-γκεφα-
λιδικά

Ανοφθαλμία,
σπαστι-κότητα,
ατρησία οισοφάγου,
νευρο-αισθητηριακή
κώφωση

Πνευμ.
Καθυ-στέρηση

Abn.corpuscalosum

Absentinfundibulum

HESXI

Το HESXI γονίδιο είναι το πρώτο απότην οικογένεια των τεσσάρων homeobox γονιδίων τα οποία εκφράζονται νωρίς κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης της υπόφυσης.

Η έκφραση του είναι απαραίτητη για την έκφραση στη συνέχεια των τριών υπολοίπων γονιδίων της οικογένειας. Περιορισμένος αριθμός μεταλλάξεων έχει ανιχνευθεί στο γονίδιο αυτό. Σε μία οικογένεια η κλινική εικόνα ήταν αυτή της διαφραγματο-οπτικής δυσπλασίας. Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν κλινική εικόνα πολλαπλής υποφυσιακής ανεπάρκειας (1,3,4).

Ο γονιδιακός έλεγχος είναι χρήσιμος αλλά δεν αποτελεί πανάκεια. Σε έλεγχο σε μια ομάδα 79 παιδιών με πολλαπλή υποφυσιακή ανεπάρκεια στη Γερμανία βρέθηκε μόνο 1 με μετάλλαξη στο POUI το οποίο αντιστοιχεί σε ποσοστό 8,3 %. Συνεπώς η έρευνα για την ανεύρεση άλλων γονιδίων ή περιβαλλοντικών παραγόντων που οδηγούν σε πολλαπλή υποφυσιακή ανεπάρκεια πρέπει να συνεχιστεί (4).