Το Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών

Φλώρα Μπακοπούλου Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Εφηβικής Ιατρικής Επιστημονική Υπεύθυνη Ειδικού Κέντρου Εφηβικής Ιατρικής (Ε.Κ.Ε.Ι.) Έδρα UNESCO Εφηβικής Υγείας και Ιατρικής, Α΄ Παιδιατρική Κλινική Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία»

Το 1935 οι Stein και Leventhal περιέγραψαν για πρώτη φορά τη συνύπαρξη αμηνόρροιας και πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών, κατάσταση, που είναι σήμερα γνωστή ως σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (ΣΠΩ). Τα τελευταία χρόνια, το ΣΠΩ βρίσκεται στο επίκεντρο της έρευνας, λόγω της αυξημένης συχνότητας, της κλινικής ετερογένειας, και των μακροπρόθεσμων επιπλοκών του.

Το ΣΠΩ είναι συχνό (6-15%) σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, με επιπολασμό που κυμαίνεται από 6%-10% (βάσει των κριτηρίων NIH) έως 15% (βάσει των ευρύτερων κριτηρίων του Rotterdam). Αποτελεί συχνό αίτιο (72-84%) υπερανδρογονισμού σε ενήλικες γυναίκες.

Παθογένεια

Η παθοφυσιολογία του ΣΠΩ είναι πολύ δύσκολο να καθοριστεί. Περιλαμβάνει παθολογική έκκριση γοναδοτροπινών λόγω μειωμένης ανταπόκρισης του υποθαλάμου στην παλίνδρομη ρύθμιση από τα κυκλοφορούντα φυλετικά στεροειδή, μορφολογικές και λειτουργικές μεταβολές των ωοθηκών και διαταραγμένη δράση της ινσουλίνης στους ιστούς-στόχους. Το ΣΠΩ χαρακτηρίζεται κυρίως από αυξημένη βιοσύνθεση ωοθηκικών ανδρογόνων και ανωοθυλακιορρηξία. Πρόκειται για μια πολύπλοκη διαταραχή στην οποία εμπλέκονται (κληρονομικές) γενετικές παραλλαγές και (μη κληρονομικοί) ενδο- και εξω-μήτριοι περιβαλλοντικοί παράγοντες. Πρόκειται για μια ετερογενή και χρόνια διαταραχή που δεν έχει μόνο αναπαραγωγικές αλλά και μεταβολικές και ψυχολογικές συνέπειες καθ' όλη τη διάρκεια ζωής της γυναίκας.

Διαγνωστικά Κριτήρια του Συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών

Τα κλασικά χαρακτηριστικά του ΣΠΩ σε ενήλικες γυναίκες περιλαμβάνουν τη χρόνια ολιγο/ανωοθυλακιορρηξία που σχετίζεται με σχετική υπογονιμότητα, την πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών και τον υπερανδρογονισμό.

Μετά την πρώτη περιγραφή του ΣΠΩ, τα κριτήρια διάγνωσης έχουν υποστεί αρκετές αναθεωρήσεις και βασίζονται σε διάφορα σημεία, συμπτώματα ή/και εργαστηριακά ευρήματα, τα οποία δεν είναι κοινώς αποδεκτά. Σύμφωνα με τα κριτήρια Rotterdam 2003, η διάγνωση του ΣΠΩ προϋποθέτει την παρουσία τουλάχιστον 2 από τα εξής 3:

1.ολιγο- ή/και ανωοθυλακιορρηξία

2.κλινικά ή/και βιοχημικά ευρήματα υπερανδρογονισμού

3.πολυκυστική υπερηχογραφική μορφολογία των ωοθηκών

Προϋπόθεση αποτελεί ο αποκλεισμός άλλων διαταραχών με παρόμοια κλινική εικόνα, όπως η μη κλασική μορφή της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων, το σύνδρομο Cushing, η υπερπρολακτιναιμία, οι διαταραχές του θυρεοειδούς και οι ανδρογονοπαραγωγοί όγκοι των ωοθηκών και των επινεφριδίων. Η προσθήκη του υπερηχογραφικού κριτηρίου των πολυκυστικών ωοθηκών στα κριτήρια του Rotterdam διεύρυνε το φαινότυπο του ΣΠΩ περιλαμβάνοντας γυναίκες με ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία και πολυκυστικές ωοθήκες, χωρίς υπερανδρογονισμό, καθώς επίσης και γυναίκες με υπερανδρογονισμό και πολυκυστικές ωοθήκες, αλλά με ωοθυλακιορρηξία. Οι ορισμοί των National Institutes of Health (NIH) 1990 και Androgen Excess Society 2006, επισημαίνουν τη σπουδαιότητα του υπερανδρογονισμού για τη διάγνωση καθώς συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο μεταβολικών επιπλοκών.

Το Μέγεθος του Διαγνωστικού Προβλήματος στην Εφηβεία

Το ΣΠΩ εμφανίζεται συνήθως περί την εφηβεία. Τα διαγνωστικά κριτήρια του ΣΠΩ στην εφηβεία είναι αμφιλεγόμενα, κυρίως επειδή τα κλινικά και εργαστηριακά κριτήρια που χρησιμοποιούνται σε ενήλικες γυναίκες μπορεί να αποτελούν φυσιολογικά χαρακτηριστικά της εφηβείας.

Ειδικότερα:

·Είναι δύσκολο να διακριθεί η “φυσιολογική” ολιγο/ανωοθυλακιορρηξία της εφηβείας από αυτή του ΣΠΩ. Οι διαταραχές εμμήνου ρύσεως είναι συχνές στις έφηβες κατά τα πρώτα 2 χρόνια μετά την εμμηναρχή και είναι γενικά αποτέλεσμα ανωοθυλακιορρηκτικών κύκλων. Τακτικοί κύκλοι (21-45 ημερών) εγκαθίστανται μέχρι το 3οέτος από την εμμηναρχή σε περίπου 95% των κοριτσιών, αλλά οι κύκλοι μπορούν να παραμείνουν ακανόνιστοι μέχρι το 5ο έτος.

·Κατά το υπερηχογράφημα των ωοθηκών υγιών εφήβων, συχνό εύρημα αποτελούν οι πολλαπλές μικρές κύστεις (multicystic ovaries), που προσομοιάζουν τις πολυκυστικές ωοθήκες (polycystic ovaries). Η έλλειψη αυξημένου στρώματος και το μικρότερο μέγεθος κύστεων μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη διάκριση των multicystic από τις polycystic ωοθήκες.

·Ο ήπιος υπερανδρογονισμός, δηλαδή η ήπια ακμή, ο ήπιος δασυτριχισμός και η ήπια υπερανδρογοναιμία με τα επίπεδα της τεστοστερόνης να αυξάνονται φυσιολογικά, αποτελούν αναπτυξιακά χαρακτηριστικά της εφηβείας.

Επομένως, τα διαγνωστικά κριτήρια του ΣΠΩ στις ενήλικες, δεν μπορούν να εφαρμοσθούν αυστηρά κατά την εφηβική ηλικία. Η παραμονή των χαρακτηριστικών του ΣΠΩ για τουλάχιστον δύο χρόνια μετά την εμμηναρχή, είναι ίσως περισσότερο προγνωστική για τη διάγνωση του συνδρόμου στην εφηβεία.

Χαρακτηριστικά του Συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών στην Εφηβεία

Υπερανδρογονισμός

Ο υπερανδρογονισμός μπορεί να εκτιμηθεί με κλινικά χαρακτηριστικά και βιοχημικούς δείκτες. Εντούτοις, η αξιόπιστη ανίχνευσή του δεν είναι εύκολη, επειδή δεν υπάρχουν δεδομένα από φυσιολογικούς εφηβικούς πληθυσμούς και οι εργαστηριακές μέθοδοι που συχνά χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση της βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας δεν είναι πάντα αξιόπιστες.

Κλινικά, ο υπερανδρογονισμός διαγιγνώσκεται κυρίως από τις δερματικές εκδηλώσεις της υπερδραστηριότητας των ανδρογόνων, δηλαδή του δασυτριχισμού, της ακμής και της αλωπεκίας. Η αξιολόγηση του δασυτριχισμού γίνεται με την τροποποιημένη κλίμακα Ferriman-Gallwey. Η υπερανδρογοναιμία εκτιμάται από τη μέτρηση της ολικής τεστοστερόνης (T) και της δεσμευτικής πρωτεΐνης των ορμονών του φύλου (SHBG) ή της ελεύθερης (βιοδιαθέσιμης) τεστοστερόνης στον ορό. Επειδή σε πολλές περιπτώσεις η μέτρηση του ελεύθερου κλάσματος με ραδιοανοσολογικές μεθόδους δεν είναι αξιόπιστη, υπολογίζεται ο ελεύθερος δείκτης ανδρογόνων (free androgen index, T/SHBGx100). Ο έλεγχος των ανδρογόνων περιλαμβάνει επίσης μέτρηση των επιπέδων της Δ4-ανδροστενδιόνης και της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης στον ορό. Οι δείκτες αυτοί συχνά βρίσκονται αυξημένοι στις έφηβες με ΣΠΩ. Στις περιπτώσεις όπου ανευρίσκονται πολύ υψηλές συγκεντρώσεις ανδρογόνων, πρέπει να γίνονται πρόσθετες εργαστηριακές και απεικονιστικές εξετάσεις, ώστε να αποκλεισθούν άλλες καταστάσεις, οι οποίες σχετίζονται με υπερανδρογοναιμία. Σημαντικός είναι ο αποκλεισμός της μη κλασικής μορφής της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων, με μέτρηση των συγκεντρώσεων της 17-υδροξυπρογεστερόνης στον ορό.

Χρόνια ολιγο/ανωοθυλακιορρηξία

Εκδηλώσεις ολιγο/ανωοθυλακιορρηξίας κατά την εφηβεία είναι οι ακόλουθες:

·Πρωτοπαθής αμηνόρροια, η οποία ορίζεται ως η απουσία εμμηναρχής ως την ηλικία των 15 ετών

·Αραιομηνόρροια (διάρκεια κύκλου > 45 ημέρες)

·Δευτεροπαθής αμηνόρροια (διάρκεια κύκλου ≥ 90 ημέρες σε έφηβη με προηγούμενη εμμηνορρυσία)

·Συχνομηνόρροια (διάρκεια κύκλου < 21 ημέρες)

·Λειτουργική αιμορραγία της μήτρας (υπερβολική απώλεια αίματος > 80 ml ανά κύκλο ή διάρκεια εμμηνορρυσίας > 7 ημέρες) ή έντονα ακανόνιστη ανώδυνη έμμηνος ρύση, που δεν οφείλεται σε οργανικά αίτια

Πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα

Το πιο χαρακτηριστικό υπερηχογραφικό εύρημα του ΣΠΩ στην εφηβεία είναι ο αυξημένος όγκος των ωοθηκών (>10-12 mL) στην παραγωγική φάση του κύκλου.

Αντιμετώπιση

Οι θεραπευτικοί στόχοι στο ΣΠΩ περιλαμβάνουν την αποκατάσταση της εμμήνου ρύσεως και της ωοθυλακιορρηξίας, την αντιμετώπιση του δασυτριχισμού και της ακμής και τη βελτίωση του μεταβολικού προφίλ. Η αντιμετώπιση του ΣΠΩ στην εφηβεία συνίσταται κυρίως σε μεταβολές του τρόπου ζωής, στην αντιμετώπιση των αισθητικών προβλημάτων και των διαταραχών της εμμήνου ρύσεως. Έχει βρεθεί πως έστω και μικρή (2-5%) μείωση του σωματικού βάρους μπορεί να βελτιώσει τους μεταβολικούς και αναπαραγωγικούς δείκτες του συνδρόμου στις έφηβες αυξημένου βάρους. Δεν υπάρχουν πολλά δεδομένα για τον καλύτερο τύπο δίαιτας και άσκησης ως συνοδευτικής αγωγής για την αντιμετώπιση του ΣΠΩ, ο περιορισμός όμως των προσλαμβανόμενων θερμίδων φαίνεται να παίζει το σημαντικότερο ρόλο. Η απότομη απώλεια βάρους δε συνιστάται αφενός διότι η διατήρηση του χαμηλότερου αυτού βάρους δε φαίνεται να είναι μακροχρόνια, αφετέρου επειδή έχει δυνητικά επικίνδυνες επιπτώσεις στην αναπαραγωγή.

Αν και τα φάρμακα που αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, όπως η μετφορμίνη, χρησιμοποιούνται επίσης για την αντιμετώπιση του ΣΠΩ, η απώλεια βάρους είναι πιο αποτελεσματική και πρέπει να αποτελεί την αρχική θεραπεία των εφήβων αυξημένου βάρους. Η χορήγηση του συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού δισκίου είναι η πλέον ενδεδειγμένη φαρμακευτική αγωγή στις έφηβες με ΣΠΩ. Με τη χρήση του συνδυασμένου αντισυλληπτικού δισκίου αποφεύγεται η υπερπλασία του ενδομητρίου, καταστέλλεται η ωοθηκική λειτουργία, μειώνεται η παραγωγή και η δράση των ανδρογόνων και επιπλέον παρέχεται αντισύλληψη, που είναι εξαιρετικά σημαντική στην εφηβεία. Ο δασυτριχισμός και η ακμή που συχνά επηρεάζουν αρνητικά την ψυχολογία της έφηβης με ΣΠΩ ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία με το συνδυασμένο αντισυλληπτικό δισκίο. Η χορήγηση κυκλικά προγεσταγόνων, αντιανδρογόνων, φιναστερίδης και η εφαρμογή κοσμητικών θεραπειών, αποτελούν επιπρόσθετες επιλογές στην αντιμετώπιση του συνδρόμου. Επί του παρόντος, δεν έχει εγκριθεί κάποια συγκεκριμένη θεραπεία για το ΣΠΩ στην εφηβεία.

Βιβλιογραφία

1.Stein I.F. and M. L. Leventhal, (1935), “Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries”, Am J Obstet Gynecol, 29:181-191.

2.Fritz M.A. and L. Speroff L., (2011), “Chronic Anovulation and the Polycystic Ovary Syndrome”, in Fritz M.A. and L. Speroff L. (eds.), Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 8th ed., Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia.

3.Dumesic D.A., (2015), “Scientific statement on the diagnostic criteria, epidemiology, pathophysiology, and molecular genetics of polycystic ovary syndrome”, Endocr Rev, 36:487-525.

4.McAllister J.M., (2015), “Functional genomics of PCOS: from GWAS to molecular mechanisms”, Trends Endocrinol Metab, 26:118-124.

5.Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al., (2009) The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril, 91(2):456–488.

6.Zawadzki J. and Dunaif A.,(1992), “Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach”, in Dunaif A, Givens JR, Haseltine FP, Merriam GR (eds), Polycystic Ovary Syndrome, Blackwell Scientific Publications, Boston.

7.Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, (2004), “Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome”, Fertil Steril, 81:19-25.

8.Witchel S.F., (2015), “The Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome during Adolescence”, Horm Res Paediatr, 83:376-389.

9.Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M., Murad M.H., Pasquali R., Welt C.K., (2013), “Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline”, J Clin Endocrinol Metab, 98(12):4565–4592.

10.Williams, R.M., Ong, K.K., Dunger, D.B., (2013), “Polycystic ovarian syndrome during puberty and adolescence”, Molecular and Cellular Endocrinology, 373: 61–67.

11.Conway G. et al., (2014), “ The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology”, Eur J Endocrinol, 171: P1-29.