Πρόληψη της διεισδυτικής μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου Οροομάδας Β: στοχεύοντας στην πρωτεΐνη fHbp

Μαρίζα Τσολιά Καθηγήτρια Παιδιατρικής – Λοιμωξιολογίας Διευθύντρια Β΄ Παιδιατρικής Κλινικής ΕΚΠΑ Νοσοκομείο «Π. & Α. Κυριακού»

H διεισδυτική μηνιγγιτιδοκοκκική νόσος (ΔΜΝ) είναι τo συχνότερο λοιμώδες αίτιο θανάτου σε προηγουμένως υγιή άτομα. Η νόσος μπορεί να εμφανίσει ταχύτατη εξέλιξη και ο θάνατος μπορεί να επέλθει εντός 12–48 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων. Παρά την χορήγηση κατάλληλης αντιβακτηριακής αγωγής η θνητότητα παραμένει στο 9–12% ενώ μόνιμες επιπλοκές εμφανίζει ποσοστό 10–20% των επιζώντων. Η αναγνώριση της νόσου είναι πιο δύσκολη στους εφήβους , σε σύγκριση με τις μικρότερες ηλικίες, διότι καθυστερούν περισσότερο να εμφανίσουν τα χαρακτηριστικά κλινικά σημεία.

Η ΔΜΝ προκαλείται από το μικροοργανισμό Neisseria meningitidis. Υπάρχουν 12 οροομάδες του μικροοργανισμού αυτού από τις οποίες οι 6 (A, B, C, W, Y, και X)

ευθύνονται για τα περισσότερα κρούσματα. Εδώ και αρκετά χρόνια, χρησιμοποιούνται στην Ευρώπη και στην χώρα μας με μεγάλη επιτυχία συζευγμένα πολυσακχαριδικά εμβόλια κατά των οροομάδων A, C, Y, και W. Ως αποτέλεσμα, η ΔΜΝ από τις οροομάδες αυτές έχει μειωθεί σημαντικά και η προκαλούμενη σήμερα νόσος οφείλεται κατά κύριο λόγο (80%)στην οροομάδα Β. Παρά την μέχρι πρόσφατα έλλειψη εμβολίου κατά της οροομάδας Β, παρατηρείται μείωση και αυτής της νόσου τόσο στην χώρα μας όσο και στην Ευρώπη για λόγους που δεν είναι ακριβώς γνωστοί. Παρόλα αυτά, η οροομάδα Β εξακολουθεί να προκαλεί σημαντικό αριθμό περιστατικών και θανάτων κάθε χρόνο.

Σύμφωνα με επιδημιολογικά δεδομένα προερχόμενα από ΚΕΕΛΠΝΟ και το ΕΚΑΜ, η ΔΜΝ (και αυτή από την οροομάδα Β) είναι συχνότερη στα παιδιά κάτω των 4 ετών και ιδιαίτερα στα βρέφη ηλικίας κάτω του έτους, όμως, εμφανίζει μια δεύτερη χαμηλότερη αιχμή στην εφηβική και νεαρή ενήλικο ζωή και συγκεκριμένα στην ηλικιακή ομάδα 15-24 ετών. Οι έφηβοι και νέοι ενήλικοι είναι πιο ευάλωτοι στον αποικισμό με μηνιγγιτιδόκοκκο λόγω του τρόπου ζωής τους που περιλαμβάνει διαβίωση υπό συνθήκες συνωστισμού σε φοιτητικές εστίες ή κέντρα διασκέδασης, έκθεση σε καπνό, στενές κοινωνικές επαφές με πολλά άτομα κλπ. Για τους λόγους αυτούς, οι έφηβοι εκτίθενται συχνά στο μιρκοοργανισμό, αποικίζονται στο ρινοφάρυγγα και μπορεί να εκδηλώσουν νόσο. Σε αντίθεση με τα άλλα παθογόνα (όπως ο πνευμονιόκοκκος και αιμόφιλος της ινφλουέντσας τύπου b) που αποικίζουν συχνότερα το ρινοφάρυγγα των μικρών παιδιών, ο αποικισμός με μηνιγγιτιδόκοκκο είναι συχνότερος στους εφήβους. Έφηβοι που είναι φορείς του μικροοργανισμού μπορούν να τον μεταδώσουν σε άλλες ευάλωτες ομάδες, όπως τα μικρά παιδιά.

Η ανάπτυξη ενός ασφαλούς και αποτελεσματικού συζευγμένου εμβολίου κατά της οροομάδας Β δεν κατέστη δυνατή και γι αυτό αναζητήθηκαν άλλοι τρόποι ανάπτυξης εμβολίου. Συγκεκριμένα, χρησιμοποιήθηκαν πρωτεϊνικά αντιγόνα που εκφράζονται στην επιφάνεια του μηνιγγιτιδοκόκκου και προκαλούν την παραγωγή βακτηριοκτόνων αντισωμάτων. Στην χώρα μας κυκλοφορεί ήδη εδώ και μερικά χρόνια το τετραδύναμο πρωεϊνικό εμβόλιο 4CMenB (Bexsero,GSK). To εμβόλιο αυτό περιέχει τις εξής πρωτεΐνες: factor H-binding protein (fHbp) υπο-οικογένειας B/v1, Neisseria adhesin A (NadA), Neisserial Heparin Binding Antigen (NHBA), και κυστίδια εξωτερικής μεμβράνης (outer membrane vesicles, OMV) που περιέχουν την πρωτεΐνη Por A1.4. To εμβόλιο 4CMenB χορηγείται από την ηλικία των 2 μηνών.Πρόσφατα, αναπτύχθηκε ένα νέο πρωτεϊνικό εμβόλιο το MenB-fHbp (Trumenba) το οποίο περιέχει δύο τύπους της επιφανειακής πρωτεΐνης fHbp μία της υποοικογένειας Α και δεύτερη της υποοικογένειας Β. Υπολογίζεται ότι ποσοστό 70% των στελεχών που κυκλοφορούν ανήκουν στην υποοικογένεια Β και το υπόλοιπο 30% στην υποοικογένεια Α. Η ομολογία αμινοξέων μεταξύ των δύο υποοικογενειών υπολογίζεται σε 60%-75%.

Το γονίδιο της πρωτεΐνης fHbp βρίσκεται στο σύνολο σχεδόν των στελεχών (99%) του μηνιγγτιδοκόκκου. Με την χρήση κυτταρομετρίας ροής (μέθοδος MEASURE: Meningococcal Antigen Surface Expression Assay) εδείχθη ότι η fHbp (υποοικογένειας Α ή Β) εκφράζεται στην επιφάνεια του μικροοργανισμού σε επαρκείς ποσότητες σε ποσοστό που ξεπερνά το 91% σε μια συλλογή μεγάλου αριθμού στελεχών από διάφορα μέρη του κόσμου. Η πρωτεΐνη fHbp είναι σημαντική για την επιβίωση του μηνιγγιτιδοκόκκου. Συγκεκριμένα, η πρωτεΐνη αυτή δεσμεύει τον παράγοντα Η με αποτέλεσμα να εμποδίζεται η ενεργοποίηση του συμπληρώματος και έτσι ο μικροοργανισμός επιβιώνει. Όταν υπάρχουν αντισώματα κατά της fHbp (μετά από εμβολιασμό), αυτά δεσμεύονται στην επιφάνεια του μικροοργανισμού από την fHbp, μένει ελεύθερος ο παράγων Η και έτσι ενεργοποιείται το συμπλήρωμα και προκαλείται λύση ή φαγοκυττάρωση του μικροοργανισμού. Επίσης, έχει επιβεβαιωθεί ότι τα αντισώματα που παράγονται κατά της πρωτεΐνης fHbp έχουν βακτηριοκτόνο δράση και μάλιστα έναντι πολλών τύπων στελεχών που διαφέρουν αντιγονικά από αυτά του εμβολίου ως προς την πρωτεΐνη fHbp. Για όλους τους παραπάνω λόγους, ο συνδυασμός των δύο τύπων πρωτεΐνης fHbp υποοικογένειας Α και Β στο εμβόλιο ΜenB- fHbp (Trumenba, Pfizer) αναμένεται να παρέχει σημαντική προστασία κατά του μηνιγγιτοδοκόκκου οροομάδας Β.

Το εμβόλιο ΜenB- fHbp κυκλοφορεί εδώ και μερικά χρόνια στις Η.Π.Α. για χορήγηση από την ηλικία των 10 ετών και έχει χρησιμοποιηθεί επιτυχώς για τον έλεγχο επιδημικών εξάρσεων ΔΜΝ οροομάδας Β σε κολλέγια της χώρας αυτής. Οι συστάσεις της Αμερικανικής Ακαδημίας Παιδιατρικής και της ACIP για την χρήση του εμβολίου περιγράφονται στον πίνακα 1. Μέχρι σήμερα, έχουν χορηγηθεί περισσότερες από 2 x 106 δόσεις του εμβολίου ΜenB- fHbp παγκοσμίως ενώ πρόσφατα εγκρίθηκε από τον ΕΜΑ η κυκλοφορία του και στην Ευρώπη για εφήβους και ενηλίκους από την ηλικία των 10 ετών. Το εμβόλιο έχει μελετηθεί σε 11 κλινικές μελέτες στις οποίες έχουν λάβει μέρος περισσότεροι από 15.000 έφηβοι από την ηλικία των 10 ετών. Οι μελέτες έχουν δείξει ότι το εμβόλιο προκαλεί ανάπτυξη προστατευτικών βακτηριοκτόνων τίτλων σε μεγάλο ποσοστό εμβολιασμένων και μάλιστα έναντι στελεχών που διαφέρουν αντιγονικά από τα στελέχη του εμβολίου. Το εμβόλιο είναι ασφαλές και δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα συχνότερα συμπτώματα που παρατηρήθηκαν ήταν πόνος, κόπωση, κεφαλαλγία, μυαλγίες και ρίγη. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ίδια και με τα δύο εμβολιαστικά σχήματα.Το εμβόλιο ΜenB- fHbp μπορεί να συγχορηγηθεί με άλλα εμβόλια, όπως το Tdap, Tdap-IPV, MenACYW και HPV4. Το εμβόλιο μπορεί να χορηγηθεί με σχήμα 2 (0 και 6 μήνες) ή τριών δόσεων (0,1-2 και 6 μήνες). Όταν πρόκειται για άτομα που ανήκουν σε ομάδες αυξημένου κινδύνου (βλ πίνακας 1) όπου είναι επιθυμητή η ταχεία επίτευξη προστασίας συστήνεται ο εμβολιασμός με σχήμα 3 δόσεων MenB-fHbp. Η αποτελεσματικότητα του εμβολιασμού στην κλινική πράξη μένει να δειχθεί - αναμένεται όμως να είναι υψηλή. Η διάρκεια της παραμονής των αντισωμάτων πρέπει να μελετηθεί, καθώς και η ανάγκη/χρόνος χορήγησης αναμνηστικών δόσεων σε υγιή και ανοσοκατεσταλμένα άτομα. Το εμβόλιο προορίζεται για την προστασία των εφήβων – μένει να δειχθεί αν θα επηρεάσει την μικροβιοφορεία και επομένως αν θα έχει επίδραση στη συλλογική ανοσία.

Πίνακας 1. Συστάσεις της Αμερικανικής Ακαδημίας Παιδιατρικής και της ACIP (2016) για τον εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδοκόκκου οροομάδας Β

1.Σύσταση Κατηγορίας «Α» (για όλα τα άτομα σε συγκεκριμένη ηλικία ή ομάδα κινδύνου)

Άτομα ηλικίας ≥ 10 ετών, με:

• ανεπάρκεια συμπληρώματος (C3, C5-9, Προπερδίνη, factor H, factor D, ή λαμβάνουν eculizumab) 
• ανατομική ή λειτουργική ασπληνία
• εργαζόμενοι σε Μικροβιολογικά εργαστήρια 
• άτομα σε κίνδυνο λόγω τοπικής έξαρσης οροομάδας Β

2. Σύσταση Κατηγορίας «Β»(Η απόφαση για τον εμβολιασμό λαμβάνεται με βάση την εκτίμηση κινδύνου του κάθε ατόμου)

Άτομα ηλικίας 16–23 ετών (κατά προτίμηση 16-18 ετών)

Οι ως άνω συστάσεις ισχύουν και για τα δύο εμβόλια κατά οροομάδας Β: Bexsero (4CMenB) και Trumenba (MenB-fHbp)

Συστάσεις κατηγορίας Α: ισχύουν για όλα τα άτομα της ηλικιακής ομάδας ή ομάδας αυξημένου κινδύνου. Συστάσεις κατηγορίας Β: η εκτίμηση του κινδύνου εξατομικεύεται.

Βιβλιογραφία

1.Fletcher LD, Bernfield L, Barniak V, et al.Vaccine potential of the Neisseria meningitidis 2086 lipoprotein. Infect Immun. 2004 Apr;72(4):2088-100.

Gandhi A, Balmer P, York LJ. Characteristics of a new meningococcal serogroup B vaccine, bivalent rLP2086 (MenB-FHbp; Trumenba®). Postgrad Med. 2016;128(6):548-56

2. McNeil LK, Zagursky RJ, Lin SL, et al. Role of factor H binding protein in Neisseria meningitidis virulence and its potential as a vaccine candidate to broadly protect against meningococcal disease. Microbiol Mol Biol Rev.2013;77(2):234-52.

3. Patton ME, Stephens D, Moore K, MacNeil JR.Updated Recommendations for Use of MenB-FHbp Serogroup B Meningococcal Vaccine — Advisory Committee on Immunization Practices, 2016 MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017;66(19):509-513

4. Zlotnick GW, Jones TR, Liberator P et al. The discovery and development of a novel vaccine to protect against Neisseria meningitidis Serogroup B Disease.