Workshop 2 - Ανεπάρκεια Αυξητικής Ορμόνης σε παιδιά και εφήβους (2/4)

2.3 Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης μετά από ακτινοβολία

Η ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης είναι η ορμονική ανεπάρκεια η οποία εμφανίζεταιπρώτη και μπορεί να είναι και η μοναδική μετά από ακτινοβόληση ΚΝΣ. Ο υποθάλαμος είναι περισσότερο ευαίσθητος στην ακτινοβολία απ’ ότι η υπόφυση. Καθώς ο αριθμός των παιδιών που ιώνται μετά από θεραπείες για κακοήθειες της παιδικής ηλικίας αυξάνει, η υποθαλαμο-υποφυσιακή βλάβη λόγω ακτινοβολίας αποτελεί αιτία ανεπάρκειας της αυξητικής ορμόνης η οποία απαντάται με αυξανόμενη συχνότητα. Η σοβαρότητα της ανεπάρκειας καθώς και το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί μετά την ακτινοβόληση εξαρτάται από τη δόση της ακτινοβολίας που χορηγήθηκε και η επίπτωση αυξάνεται με την πάροδο του χρόνου από τη χρονική στιγμή της ακτινοβολίας. Οι μελέτες έχουν δείξει ότι σχεδόν το 100% των παιδιών που έλαβαν δόση ακτινοβολίας μεγαλύτερη από 30 Gy εμφανίζουν σοβαρή ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης με μηδενική απάντηση στις δοκιμασίες διέγερσης, ενώ το 35% των παιδιών που έλαβαν λιγότερο από 30 Gy εμφανίζουν φυσιολογική έκκριση αυξητικής ορμόνης 2-5 χρόνια μετά την ακτινοβόληση. Η μέτρια δόση ακτινοβολίας 18-24 Gy που χρησιμοποιείτο παλιότερα για την προφύλαξη του ΚΝΣ στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία οδηγούσε σε μεμονωμένη ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης ενώ η χαμηλότερη δόση 12 Gy που χρησιμοποιείται τα τελευταία χρόνια δεν φαίνεται να συσχετίζεται με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης. Η μέγιστη απάντηση της αυξητικής ορμόνης στο ΙΤΤ μειώνεται κατά τη διάρκεια των πρώτων πέντε χρόνων και κατόπιν παραμένει αμετάβλητη. Αντίθετα, η απάντηση στη συνδυασμένη δοκιμασία GHRH και αργινίνης ήταν σχεδόν αμετάβλητη τα πρώτα πέντε χρόνια, ενώ εμφάνιζε σημαντική μείωση κατά την επόμενη δεκαετία. Τα παραπάνω ευρήματα καταδεικνύουν ότι η βλάβη του υποθαλάμου συμβαίνει ενωρίς μετά την ακτινοβόληση ενώ η βλάβη των σωματοτρόπων κυττάρων είναι έκδηλη μετά την πενταετία. Η βλάβη των σωματοτρόπων κυττάρων μπορεί να οφείλεται σε ατροφία λόγω απουσίας διέγερσης από το GHRH ή αργότερα βλάβη λόγω απευθείας δράσης της ακτινοβολίας(5).

Σχετικά με τη δοκιμασία η οποία πρέπει να χρησιμοποιηθεί για τη διάγνωση της ανεπάρκειας της αυξητικής ορμόνης της απότοκης της ακτινοβολίας το «goldstandard» είναι η δοκιμασία ινσουλίνης (6). Η υπογλυκαιμία η οποία προκαλείται από την ινσουλίνη διεγείρει την έκκριση αυξητικής ορμόνης μέσω υποθαλαμικών μηχανισμών και είναι η πιο ευαίσθητη δοκιμασία για να ανιχνεύσει τη βλάβη από ακτινοβολία. Σχετικά με τη χρησιμότητα του ισουλινόμορφου παράγοντα Ι και της δεσμευτικής του πρωτεΐνης, μελέτες έδειξαν ότι δεν αποτελούν αξιόπιστους δείκτες για την εκτίμηση της ανεπάρκειας της αυξητικής ορμόνης μετά από ακτινοβολία, καθώς μπορεί να είναι φυσιολογικοί σε παιδιά με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης ( 7, 8).

2.4 Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης μετά από κρανιοεγκεφαλική κάκωση

Η πιθανότητα ανεπάρκειας των ορμονών της πρόσθιας υπόφυσης μετά από κρανιοεγκεφαλική κάκωση αναγνωρίστηκε την τελευταία δεκαετία αλλά δεν υπάρχουν μακροχρόνιες προοπτικές μελέτες. Η ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης είναι η συχνότερα απαντώμενη ανεπάρκεια. Τα παιδιά που επιβιώνουν μετά από σοβαρή κρανιοεγκεφαλική κάκωση πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά να μετριέται το ύψος, βάρος ανά εξάμηνο και να εκτιμάται το στάδιο της εφηβείας. Εάν διαπιστωθεί χαμηλός ρυθμός συνιστάται να γίνει εργαστηριακός έλεγχος για ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης. Δεν συνιστάται προληπτικός έλεγχος λόγω των περιορισμών των δοκιμασιώνπρόκλησης που αναφέρθηκαν παραπάνω,καθώς επίσης του κόστους και της ταλαιπωρίας του ασθενούς(9,10).

3.Διάγνωση της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης

Η διάγνωση της ανεπάρκειας της αυξητικής ορμόνης είναι ίσως ένα από τα περισσότερο αμφιλεγόμενα θέματα στην ενδοκρινολογία. Ο κύριος λόγος είναι ότι υπάρχει συνέχεια μεταξύ της ανεπάρκειας και της φυσιολογικής έκκρισης.

Παρά τις προόδους της μοριακής βιολογίας και γενετικής, οι συστηματικές μετρήσεις του αναστήματος κατά την παιδική ηλικία παραμένουν μεγίστης σημασίας για την αρχική εντόπιση των περιπτώσεων εκείνων που έχουν ανεπαρκή ανάπτυξη και χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης. Από την λεπτομερή λήψη ιστορικού, την προσεκτική κλινική εξέταση και την μελέτη της καμπύλης ανάπτυξης, μπορούμε να διακρίνουμε τα παιδιά που θα διερευνήσουμε την πιθανότητα ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης. Από το ιστορικό θέλουμε να ανιχνεύσουμε τα παιδιά με αυξημένο κίνδυνο ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης δηλαδή αυτά που έχουν ιστορικό τραύματος στην περιγεννητική περίοδο ή αργότερα, ιστορικό όγκου ή ακτινοβόλησης του ΚΝΣ, συγγένεια μεταξύ των γονέων ή αδέλφια με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, ύπαρξη οικογενειακού χαμηλού αναστήματος. Επίσης, αν υπήρξαν επεισόδια υπογλυκαιμίας, ίκτερος και μικρό πέος κατά τη νεογνική περίοδο( 11).Κατά την κλινική εξέταση, αναζητούμε στοιχεία του χαρακτηριστικού προσωπείου, όπως προπέτεια μετώπου, ανώριμο πρόσωπο, κεντρική παχυσαρκία, μικρό πέος, υψίσυχνη χροιά της φωνής.

Ο πιο ευαίσθητος κλινικός δείκτης για τη διάγνωση της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης είναι ο χαμηλός ρυθμός ανάπτυξης. Η τυπική κλινική εικόνα της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης είναι το παιδί το οποίο έχει χαμηλό ρυθμό ανάπτυξης και καθυστερημένη οστική ηλικία. Στη συγγενή ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης η βραδεία ανάπτυξη είναι εμφανής ήδη από τα πρώτα χρόνια της ζωής, μπορεί να γίνει εμφανής μετά τον 6ο μήνα. Σε οποιαδήποτε ηλικία χαμηλός ρυθμός ανάπτυξης χαμηλότερος από την τρίτη εκατοστιαία θέση και ανάστημα σε εκατοστιαία θέση χαμηλότερη από αυτή που αντιστοιχεί στο ανάστημα στόχος χρήζει διερεύνησης. Σε τέτοιες περιπτώσεις η πιθανότητα το παιδί να έχει φυσιολογική ταχύτητα τον επόμενο χρόνο είναι 3% (12). Η εκτίμηση του λόγου βάρους προς ύψος είναι χρήσιμη διότι ο αυξημένος λόγος υποστηρίζει τη διάγνωση της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης ενώ αντίθετα άλλες καταστάσεις οι οποίες εμφανίζουν χαμηλό ανάστημα όπως η κοιλιοκάκη, η ινοκυστική νόσος, οι φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια έχουν χαμηλό λόγο βάρους προς ύψος και συνήθως ο χαμηλός ρυθμός πρόσληψης βάρους προηγείται του χαμηλού ρυθμού αύξησης ύψους. (13,14). Άλλα συνοδά χαρακτηριστικά της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης είναι η μειωμένη μυϊκή μάζα, η αυξημένη λιπώδης μάζακαι στους ενήλικες έχει βρεθεί μειωμένη οστική μάζα. Στα παιδιά σε πρόσφατη μελέτη βρέθηκε φυσιολογική οστική μάζα εάν διορθωθεί για το μέγεθος των οστών και ότι τα οστά προσαρμόζονται φυσιολογικά στη μυϊκή μάζα (15)

3.1 Μέτρηση της έκκρισης αυξητικής ορμόνης 

Το 1960 με τη χρήση radioimmunoassay έγινε η πρώτη μέτρηση αυξητικής ορμόνης. Βρέθηκαν δύο ισομορφές αυξητικής ορμόνης με διαφορετικό μοριακό βάρος, αυτή με μοριακό βάρος 22 kDa ( αντιστοιχεί στο 70-75% της συνολικής αυξητικής) και αυτή με 20 kDa (αντιστοιχεί στο 5-10% της ολικής) ( Baumann 1983).Η τάση είναι οι σύγχρονες μέθοδοι να μετρούν μόνο την ισομορφή των 22 kDa ( Baumann, 1885). Παράλληλα, με κλινικές και φυσιολογικές μελέτες φάνηκε ότι η αυξητική ορμόνη εκκρίνεται κατά ώσεις κατά τη διάρκεια της νύκτας ενώ οι συγκεντρώσεις κατά τη διάρκεια της ημέρας είναι ιδιαίτερα χαμηλές.Κατά συνέπεια μια τυχαία μέτρηση αυξητικής ορμόνης δεν έχει καμιά κλινική σημασία εκτός από τα νεογνά όπου τιμή αυξητικής χαμηλότερη των 20 μg/l είναι συμβατή με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης (18,19).Η μέτρηση της αυξητική ορμόνης κατά τη διάρκεια της νύχτας είναι απαιτητική σε χρόνο και εργασία καθώςαπαιτεί τη συλλογή δείγματος κάθε 20 λεπτά κατά τη διάρκεια τουύπνου για τουλάχιστον 12 ώρες, και δεν αναγνωρίζει πάντα όλες τις περιπτώσεις με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης (RosenfeldRG). Στη συνέχεια ανιχνεύθηκαν και άρχισαν να χρησιμοποιούνται οι φαρμακολογικές ουσίες (γλυκαγόνη, αργίνίνη, L-Dopa, κλονιδίνη) που διεγείρουν την αυξητική ορμόνη καθώς και φυσιολογικά ερεθίσματα (άσκηση, ύπνος, υπογλυκαιμία), ώστε να εκτιμηθεί η ικανότητα ενός ατόμου να εκκρίνει αυξητική ορμόνη, Οι δοκιμασίες διέγερσης είναι και σήμερα η αποδεκτή διαγνωστική διαδικασία. Υπάρχουν 34 δοκιμασίες διέγερσης με 189 διαφορετικούς συνδυασμούς από αυτές τις δοκιμασίες (18,21).

Η διάγνωση τίθεται με τη διενέργεια δοκιμασιών διέγερσης με ένα από τους διεγέρτες της αυξητικής ορμόνης (ινσουλίνη, γλυκαγόνη, L-Dopa, αργινίνη),κλονιδίνη). Μια δοκιμασία δεν είναι αρκετή για να τεθεί η διάγνωση , συνιστάται να γίνονται δύο δοκιμασίες προκειμένου να αυξηθεί η ευαισθησία και η ειδικότητα. Πλήρης ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης θεωρείται όταν η μέγιστη τιμή αυξητικής ορμόνης σε απάντηση στη διέγερση είναι χαμηλότερη των 5 ng/ml, ενώ μερική ανεπάρκεια θεωρείται όταν η τιμή είναι χαμηλότερη των 10 ng/ml . Υπάρχει προβληματισμός στη βιβλιογραφία σχετικά με την επαναληψιμότητα των αποτελεσμάτων και κατά πόσο τα όρια πρέπει να διαφέρουν ανάλογα με το πόσο ισχυρή είναι η δοκιμασία διέγερσης. Οι μελέτες συμφωνούν ότι υπάρχει επαναληψιμότητα για τη σοβαρή ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, ενώ στη μερική ανεπάρκεια υπάρχει μεγαλύτερη διακύμανση των απαντήσεων (20, 22).

Σε πρόσφατη αναδρομική μελέτη τους οι Binderetalαπό το Πανεπιστήμιο του Tuebingen, μελέτησαν τα ιστορικά των ασθενών που κατά τη διάρκεια της 20ετίας 1985-2005 είχαν διαγνωσθεί με ανεπάρκεια και θεραπευθεί με αυξητική ορμόνη. Θεώρησαν ότι αληθή ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης είχαν όσοι είχαν η διάγνωση μεμονωμένης ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης, πριν τη θεραπεία ταχύτητα ανάπτυξης μικρότερη από την 25% θέση για τουλάχιστον 6 μήνες, ύψος μικρότερο από -1,5 SDs από το ύψος στόχος κα ηλικία >4 και < 8 χρόνια για τα κορίτσια και >4 και <9 χρόνια για τα αγόρια. Έλαβαν δόση αυξητικής ορμόνης<40 μg/kg/d (στη Γερμανία η δόση είναι 25-35 μg/kg/d) και είχαν σημαντική βελτίωση του ρυθμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας η οποία ορίσθηκε ως η επίτευξη αναστήματος <-1,3 SD κάτω από το ύψος στόχος κατά το τέλος του catch-up. Αποκλείσθηκαν από την ομάδα όσοι είχαν συνοδές διαγνώσεις που επηρεάζουν την ανάπτυξη, ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης, δεν ήταν γνωστά τα ύψη των γονέων και είχαν έναρξη της εφηβείας εντός της περιόδου του catchup. Με τα κριτήρια αυτά κατέληξαν σε νέα όρια. Για αρχικό έλεγχο (screening) IGF-I< 1,4 SDs ή IGFBP-3 <0,2 SDs έχει ευαισθησία 100%. Αυτά τα όρια έχουν πολύ χαμηλή ειδικότητα. Όσον αφορά τα επίπεδα της αυξητικής ορμόνης την καλύτερη διαγνωστική αξία είχε η μέγιστη τιμή αυτόματης έκκρισης κατά τη διάρκεια της νύχτας και ήταν το 7,3 μg/l ενώ η μέγιστη τιμή μετά από διέγερση με αργινίνη ήταν 6,6 μg/l (23).

3.1.2 Δοκιμασίες διέγερσης στα παχύσαρκα παιδιά

Είναι σκόπιμο να επισημανθεί ότι τα παχύσαρκα παιδιά έχουν διαφορετική ανταπόκριση στις δοκιμασίες πρόκλησης. Είναι γνωστό ότι η απάντηση είναι κατασταλμένη και το φαινόμενο αναστρέφεται μετά από απώλεια βάρους. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να αφορούν τα φυσιολογικά όρια της μέγιστης τιμής αυξητικής ορμόνης μετά από διέγερση σε ομάδα φυσιολογικών παχύσαρκων παιδιών. Ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός και αφορά κεντρικές και περιφερικές αλλαγές που αφορούν τις μεταβολικές δράσεις της αυξητικής ορμόνης. Ένας πιθανός μηχανισμός είναι οι μειωμένες τιμές γκρελίνης στην παχυσαρκία, η οποία γκρελίνη διεγείρει την αυξητική ορμόνη. Μειωμένη αυτόματη έκκριση της αυξητικής ορμόνης έχει επιβεβαιωθεί σε πολλές μελέτες.ΗIGF-Iεξαρτάται από το ΔΜΣ. Η ελεύθερη IGF-I αναφέρεται αυξημένη στις περισσότερες μελέτες και μπορεί να καταστέλλει την αυξητική ορμόνη μέσω παλίνδρομης ανατροφοδότησης. Επίσης τα ελεύθερα λιπαρά οξέα τα οποία είναι αυξημένα στην παχυσαρκία καταστέλλουν την αυξητική ορμόνη. Ο παιδοενδοκρινολόγος πρέπει να έχει υπόψη του τους περιορισμούς και να εκτιμά τα αποτελέσματα των δοκιμασιών διέγερσης σε συνδυασμό με τα επίπεδα IGF-I, την ύπαρξη ή όχι ανεπάρκειας άλλων ορμονών της πρόσθιας υπόφυσης καθώς και των κλινικών κριτηρίων που αναφέρθηκαν (24). Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρουν σε πρόσφατη αναδρομική μελέτη τους οι Locheetal. οι οποίοι βρήκαν αρνητική συσχέτιση μεταξύ της μέγιστης τιμής αυξητικής ορμόνης και της σταθερής απόκλισης του ΔΜΣ (BMI-SDS) (25).

3.1.3 Priming

Χαμηλά επίπεδα αυξητικής ορμόνης στην περιεφηβική περίοδο μπορεί να οφείλονται σε ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης αλλά μπορεί να οφείλονται σε παροδική ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης λόγω έλλειψης των στεροειδών του φύλου. Είναι γνωστό ότι η χορήγηση στεροειδών του φύλου κατά την άμεσα προεφηβική περίοδο ή στα πρώτα στάδια της εφηβείαςαυξάνει τη μέγιστη τιμή της αυξητικής ορμόνης στη δοκιμασία διέγερσης. Οι απόψεις των παιδοενδοκρινολόγων διίστανται. Η μία άποψη είναι ότι η μη χορήγηση μειώνει την ειδικότητα των δοκιμασιών διέγερσης και αυξάνει τις ψευδώς θετικές απαντήσεις δηλαδή την υπερδιάγνωση της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης. Η άλλη άποψη υποστηρίζει ότι η χορήγηση στεροειδών δημιουργεί ένα τεχνητό περιβάλλον και ότι η αυτόματη έκκριση αυξητικής ορμόνης θα παραμένει κατόπιν χαμηλή και ότι κατ΄αυτόν τον τρόπο μια ομάδα παιδιών που θα μπορούσε να ωφεληθεί από τη θεραπεία τη στερείται. Οι Lazarκαι Phillip σε πρόσφατο άρθρο τους συστήνουν η χορήγηση στεροειδών του φύλου πριν τις δοκιμασίες διέγερσης να περιορίζεται στις περιπτώσεις καθυστέρησης εφηβείας δηλαδή στα κορίτσια τα μεγαλύτερα των 11,5 χρ. και τα αγόρια μεγαλύτερα των 13,5 χρ. χωρίς σημεία εφηβείας (26). 
Το πρωτόκολλο για το priming που χρησιμοποιείται συχνότερα είναι το ακόλουθο: για τα αγόρια ενδομυϊκή χορήγηση 100 mg τεστοστερόνης depot ενδομυϊκά 7-10 ημέρες πριν από την προγραμματισμένη ημερομηνία για τη δοκιμασία διέγερσης. Για τα κορίτσια χορηγείται οιστραδιόλη για 2-3 ημέρες πριν από τη προγραμματισμένη δοκιμασία διέγερσης είτε μία μόνο ημερήσια δόση από το στόμα, micronizedestradiolvalerate(1 mg για βάρος <20 κιλά και 2 mg για βάρος > 20 κιλά) είτε ethinylestradiol μοιρασμένη σε δύο δόσεις την ημέρα σε ημερήσια δόση 40mg/m2/d. Οι παρενέργειες που έχουν αναφερθεί είναι διόγκωση του πέους και στύσεις για μία εβδομάδα περίπου καθώς και εμφάνιση μεμονωμένων τριχών στο εφήβαιο. Στα κορίτσια διόγκωση και ευαισθησία των μαστώνκαι ναυτία (26).

3.2 Η χρησιμότητα του IGF-I και IGFBP-3

Τα επίπεδα του IGF-I και του IGFBP-3 θεωρήθηκαν ιδανικοί δείκτες για διάγνωση της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης καθώς είναι έμμεσοι δείκτες της δράσης της αυξητικής ορμόνης μπορούν να μετρηθούν χωρίς το παιδί να είναι νηστικό και δεν έχουν κιρκάδιο ρυθμό. Έχουν προταθεί ως ένα screeningtest για τη διάγνωση της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης (27). Κάποιες μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι η ανεύρεση επιπέδωνIGF-I< 2SCs κάτω από το μέσο όρο για την ηλικία έχει υψηλή ειδικότητα για τη διάγνωση της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης. Παρόλα αυτά,30% των παιδιών με φυσιολογικά επίπεδα IGF-I έχουν ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης. Το εύρημα αυτό αποδίδεται στο ότι υπάρχει αλληλοκάλυψη των επιπέδων IGF-I μεταξύ των φυσιολογικών παιδιών και των παιδιών με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης καθώς επίσης ότι τα επίπεδα IGF-Ι επηρεάζονται από το δείκτη μάζας σώματος (28,29).

Τα χαμηλά επίπεδα IGFBP-3 έχουν υψηλή ειδικότητα για την ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης αλλά δεν έχουν υψηλή ευαισθησία διότιφυσιολογικά επίπεδα IGFBP-3 δεν αποκλείουν την ανεπάρκεια. Η συνδυαστική χρήση των δοκιμασιών διέγερσης μαζί με τα επίπεδα IGF-I και IGFBP-3 αυξάνουν την ευαισθησία. Ασυμφωνία μεταξύ των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών διέγερσης και των επιπέδων IGF-I και IGFBP-3 μπορεί να οφείλονται σε άλλα αίτια, εκτός από την ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης. Όταν η μέγιστη τιμή της αυξητικής ορμόνης είναι υψηλότερη από το μέσο όρο ενώ τα επίπεδα των IGF-I και IGFBP-3 είναι μικρότερα από 2 SDsαπό το φυσιολογικό η αντίσταση στην αυξητική ορμόνη είναι πιθανή διάγνωση και περαιτέρω έλεγχος είναι απαραίτητος προκειμένου να διευκρινισθεί η διάγνωση (30)

3.3 Απεικονιστικός έλεγχος 

3.3.1 Οστική ηλικία

Έλεγχος της οστικής ηλικίας με ακτινογραφία αριστερής άκρας χειρός είναι μέρος του ελέγχου πριν τις δοκιμασίες διέγερσης. Η οστικήηλικία είναι πάντα καθυστερημένη στα παιδιά με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης κατά 1-2 χρόνια. Οστικήηλικία η οποία συμβαδίζει με τη χρονολογική είναι στοιχείο το οποίο συνηγορεί κατά της διάγνωσης της ανεπάρκειας εκτός εάν συνυπάρχει πρώιμη ήβη. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας η οστική ηλικία ωριμάζει αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις συνεχίζει αν υπολείπεται της χρονολογικής (31)