Workshop 2 - Ανεπάρκεια Αυξητικής Ορμόνης σε παιδιά και εφήβους (3/4)

3.3.2 Μαγνητική τομογραφία υπόφυσης υποθαλάμου

Η μαγνητική τομογραφία είναι η πλέονευαίσθητη ακτινολογική μέθοδος για να απεικονισθεί ο υποθάλαμος και η υπόφυση. Επιτρέπει την εκτίμηση της ανατομίας της περιοχής καθώς και το αν υπάρχουν συνοδές διαταραχές όπως υποπλασία του οπτικού νεύρου η δυσγενεσία του corpuscallosum και η ανίχνευση όγκων όπως του κρανιοφαρυγγιώματος που μπορεί να είναι το αίτιο της ανεπάρκειας. Τα αποτελέσματα της μαγνητικής τομογραφίας δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν από μόνα τους για τη διάγνωση της ανεπάρκειας διότι έχουν χαμηλή ευαισθησία και ειδικότητα. Εάν χρησιμοποιηθούν όμως σε συνδυασμό με τις δοκιμασίες διέγερσης επιβεβαιώνουν τη διάγνωση και βοηθούν στην πρόβλεψη σχετικά με το αν η ανεπάρκεια θα είναι μόνιμη ή παροδική. Η εύρεση έκτοπης οπίσθιας υπόφυσης ή υποπλαστικής πρόσθιας υπόφυσης σε συνδυασμό με υποπλασία ή απουσία του μίσχου συσχετίζεται με μόνιμη ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης καθώς επίσης μπορεί να συνδυάζεται με ανεπάρκεια και άλλων ορμονών του πρόσθιου λοβού (32). Όπως αναφέρθηκε παραπάνω μεταλλάξεις του HESX1 συνδυάζεται με έκτοπη οπίσθια υπόφυση, υποπλαστική πρόσθια υπόφυση και υποπλασία του οπτικού νεύρου, διαφραγματο-οπτική δυσπλασία καθώς και πολλαπλή υποφυσιακή ανεπάρκεια των GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH. Επίσης, οι μεταλλάξεις του LHX4 συνδυάζονται με έκτοπη οπίσθια υπόφυση, υποπλαστική πρόσθια υπόφυση αλλοιώσεις της παρεγκεφαλίδας και ανεπάρκεια των GH, TSH, LH, FSH, ACTH.

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις του PROP-1 εμφανίζουν διόγκωση της υπόφυσης, το ύψος και ο όγκος της διαφέρει και δεν φαίνεται να συσχετίζεται με τις μεταλλάξεις του PROP-1. Σε δύο μελέτες φαίνεται η διόγκωση να εμφανίζεται κυρίως τη 2η δεκαετία και προοδευτικά το μέγεθος της υπόφυσης να μειώνεται (33,34).

Οι Lietal κατέταξαν τους ασθενείς σε 5 στάδια ανάλογα με τα ευρήματα στη μαγνητική τομογραφία:

·Στάδιο Ι υποπλασία της πρόσθιας υπόφυσης η οποία ορίσθηκε ως ύψος πρόσθιας υπόφυσης μικρότερο από -2 SDs σε σύγκριση με το φυσιολογικό ύψος

·Στάδιο ΙΙ Υποπλασία της πρόσθιας υπόφυσης και υποπλασία της οπίσθιας υπόφυσης με ή χωρίς εκτοπία της οπίσθιας υπόφυσης

·Στάδιο ΙΙΙ Υποπλασία της πρόσθιας υπόφυσης, εκτοπία της οπίσθιας υπόφυσης και διακοπή του μίσχου

·Στάδιο IV υποπλασία της πρόσθιας υπόφυσης και διακοπή του μίσχου, απουσία της ενίσχυσης του σήματος της οπίσθιας υπόφυσης

·Στάδιο V μετά από επέμβαση για κρανιοφαρυγγίωμα. (35)

Πίνακας 3 Αριθμός ορμονών σε ανεπάρκεια ανάλογα με το στάδιο στη μαγνητική τομογραφία

Η διάγνωση τίθεται με μεγάλη βεβαιότητα όταν πληρούνται τα κλινικά κριτήρια, η τιμή της αυξητικής ορμόνης είναι χαμηλή, η τιμή της IGF-I είναι χαμηλή, υπάρχουν ανωμαλίες στη μαγνητική τομογραφία υπόφυσης (υποπλασία οπτικού νεύρου, αγενεσία η υποπλασία του corpus callosum, χαμηλό ύψος υπόφυσης), μεταλλάξεις που είναι γνωστές ότι προκαλούν ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης. Το συνηθέστερο είναι όμως να συνυπάρχουν τα κλινικά κριτήρια με χαμηλές τιμές αυξητικής ορμόνης , IGF-I στα χαμηλά φυσιολογικά η φυσιολογικά επίπεδα και φυσιολογική μαγνητική τομογραφία. Για αυτές τις περιπτώσεις το θεραπευτικό κριτήριο πρέπει να χρησιμοποιείται δηλαδή η χορήγηση θεραπείας με αυξητική ορμόνη, με προσεκτική παρακολούθηση του ρυθμού ανάπτυξης και επανεκτίμηση σε ένα χρόνο για τη συνέχιση ή όχι της θεραπείας (36)

Θεραπεία

Η θεραπεία με αυξητική ορμόνη χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1958 όταν ο Dr Raben χρησιμοποίησε κεκαθαρμένη πτωματική αυξητική ορμόνη για την αντιμετώπιση σημαντικής καθυστέρησης της σωματικής ανάπτυξης και απέδειξε ότι ο φυσιολογικός ρυθμός μπορεί να αποκατασταθεί χορηγώντας αυξητική ορμόνη. Τα πρώτα 25 χρόνια η αυξητική ορμόνη χορηγείτο μόνο σε βαριές ανεπάρκειες λόγω των περιορισμένων αποθεμάτων και διεκόπη το 1985 λόγω της εμφάνισης της εγκεφαλίτιδας Creutzfeldt-Jakob σε ορισμένους από τους ασθενείς που είχαν θεραπευτεί με αυξητική ορμόνη.

Από το 1987 η ανασυνδυασμένη 22kDa ανθρώπινη αυξητική ορμόνη ήταν διαθέσιμη και η σύνθεση της άνοιξε το δρόμο για σειρά κλινικών μελετών που οδήγησαν σε διεύρυνση των ενδείξεων για τη χορήγηση της αυξητικής ορμόνης, χορήγηση αυξημένων δόσεων και προσπάθεια για εξατομίκευση της θεραπείας με σκοπό την επίτευξη άριστου αποτελέσματος. Παρόλα αυτά παραμένουν ακόμα σημαντικά ερωτήματα προς απάντηση.

Ένα βασικό ερώτημα σχετικά με τη θεραπεία με αυξητική ορμόνη είναι το ποιο είναι το ζητούμενο. Η βελτίωση του τελικού αναστήματος σε σχέση με το προβλεπόμενο, η επίτευξη τελικού αναστήματος εντός των φυσιολογικών ορίων, η βελτίωση του ρυθμού ανάπτυξης και η επίτευξη φυσιολογικού αναστήματος κατά την έναρξη της εφηβείας, η βελτίωση του ψυχολογικού παράγοντα και της αυτοπεποίθησης των παιδιών και/ή η βελτίωση της ποιότητας ζωής. Είναι εφικτή η λήψη αποφάσεων βασισμένη σε αποδείξεις σε σχέση με τη χορήγηση αυξητικής ορμόνης;

Οι κύριοι στόχοι της θεραπείας με αυξητική ορμόνη είναι η απόκτηση φυσιολογικού αναστήματος κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας και η απόκτηση φυσιολογικού τελικού αναστήματος. Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα έχει δειχθεί σε πρόσφατες δημοσιεύσεις βασισμένες σε διεθνείς βάσεις δεδομένων σε σύγκριση με παλαιότερες δημοσιεύσεις και αυτό αποδίδεται στο συνδυασμό της καθημερινής χορήγησης αυξητικής ορμόνης, τη χρήση μεγαλύτερης δόσης και τη νεαρότερη ηλικία έναρξης της θεραπείας. Οι σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν δόση 0,025-0,05 mg/kg/ημ. Πρόσφατα, συστάθηκε η αναπροσαρμογή της δόσης με βάση τα επίπεδα της IGF-I ιδιαίτερα για τις υψηλές δόσεις.

Δύο είναι οι κυριότεροι παράγοντες που επηρεάζουν την ανταπόκριση στη θεραπεία. Το γενετικό δυναμικό δηλαδή το ανάστημα στόχος και η ηλικία έναρξης της θεραπείας. Η νεαρότερη ηλικία κατά την έναρξη της θεραπείας που εξασφαλίζει και μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας συσχετίζεται με μεγαλύτερο κέρδος. Όπως προκύπτει από την National Collaborative Growth Study (NCGS), υπάρχει σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας έναρξης της εφηβείας, επίτευξης σταδίου 2 εφηβείας κατά Tanner και της αύξησης ύψους κατά τη διάρκεια της εφηβείας καθώς και του ποσοστού αύξησης του τελικού αναστήματος. Τα άτομα που διαγιγνώσκονται με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης κατά τη διάρκεια της εφηβείας έχουν μικρότερο αναμενόμενο όφελος. Γιααυτά υπάρχουν δύο εναλλακτικές προσεγγίσεις οι οποίες όμως δεν φαίνεται να εξασφαλίζουν την επίτευξη ικανοποιητικού τελικού αναστήματος. Η μία προσέγγιση είναι η χορήγηση αυξημένης δόσης αυξητικής ορμόνης κατά τη διάρκεια της εφηβείας και η άλλη η αναστολή της εφηβείας με τη χορήγηση αναλόγων του GnRH. Μόνο επιλεγμένοι ασθενείς, ειδικά αυτοί που έχουν κακή πρόγνωση για τελικό ανάστημα είναι υποψήφιοι γι αυτή τη θεραπεία.Πρόσφατα έχουν δημοσιευθεί μελέτες όπου οι χρήση αναστολέων της αρωματάσης χρησιμοποιείται για 2-3 χρόνια κατά τη διάρκεια της εφηβείας στα αγόρια προκειμένου να επιβραδυνθεί η ωρίμανση της οστικής ηλικίας και να βελτιωθεί το τελικό ανάστημα, με ενθαρρυντικά αποτελέσματα(αύξηση τελικού αναστήματος κατά 4,0-6,7εκ). Η πρακτική αυτή είναι ακόμα σε ερευνητικό στάδιο (36).

Για να παρακολουθήσουμε την ανταπόκριση στη θεραπεία, η πλέον ευαίσθητη παράμετρος είναι η μεταβολή της ταχύτητας ανάπτυξης και η μεταβολή των σταθερών αποκλίσεων του ύψους. Εάν η ανταπόκριση δεν είναι ικανοποιητική, πρέπει να διερευνηθούν η πιθανότητα της λανθασμένης διάγνωσης, της απουσίας συμμόρφωσης, της μη σωστής παρασκευής και χορήγησης του φαρμάκου, της ύπαρξης άλλου χρόνιου νοσήματος και σπανιότατα της ύπαρξης αντισωμάτων έναντι της αυξητικής ορμόνης.

Σε πρόσφατη δημοσίευση από τη μελέτη βρέθηκε ότι η ταχύτητα ανάπτυξης τον 4ο μήνα συσχετίζεται με τη βελτίωση της σταθεράς απόκλισης ύψους στα δύο χρόνια, το οποίο είναι καινούριο εύρημα. Επίσης στην ίδια μελέτα άλλοι παράγοντες που βρέθηκαν να συσχετίζονται με καλύτερη ανταπόκριση ήταν με σειρά βαρύτητας νεώτερη ηλικία κατά την έναρξη >χαμηλότερη HSDS κατά την έναρξη> υψηλότερη SDS ΔΜΣ κατά την έναρξη>χαμηλότερη IGF-ISDSκατά την έναρξη (38). Αυτή η μελέτη καθώς και προηγούμενες επιβεβαιώνουν την ανάγκη για έγκαιρη έναρξη της θεραπείας με αυξητική ορμόνη 

Σημαντικές παρενέργειες είναι σπάνιες και αφορούν, ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση, προεφηβική γυναικομαστία, αρθραλγία, οίδημα. Αντιμετωπίζονται με μείωση δόσης ή προσωρινή διακοπή. Επί απουσίας άλλων παραγόντων κινδύνου δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η χορήγηση αυξητικής ορμόνης αυξάνει τον κίνδυνο λευχαιμίας, υποτροπής όγκου εγκεφάλου, υπεξαρθρήματος κεφαλής μηριαίου ή σακχαρώδη διαβήτη.

Ενδιαφέρον παρουσιάζει πρόσφατη μελέτη από τη Σουηδία όπου μελέτησαν σε 99 παιδιά την επίδραση της θεραπείας με αυξητική ορμόνη στα σημεία κατάθλιψης, στη συμπεριφορά και στην αυτοεκτίμηση των παιδιών και βρήκαν σημαντική βελτίωση η οποία ήταν εμφανής ήδη από τον τρίτο μήνα της θεραπείας (39)